吴磊博士课题组揭示影响结肠癌免疫治疗疗效新机制：ASCL2通过抑制DUSP4的表达抑制结肠癌患者免疫治疗药物敏感性

近日，山东第一医科大学附属中心医院吴磊博士课题组在Frontiers in Immunology杂志发表了题为“ASCL2 affects the efficacy of immunotherapy in Colon Adenocarcinoma based on single-cell RNA sequencing Analysis”（JCR一区，IF=8.786）的文章，揭示了影响结肠癌免疫治疗疗效的新机制。山东第一医科大学附属中心医院专科转化研究中心为第一作者单位。

结肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，近年来免疫检查点抑制剂类药物，诸如PD-1/PD-L1在结肠癌的治疗方面取得显著的成效。与微卫星稳定(MSS)的结肠癌患者比较，微卫星高度不稳定(MSI-H)的患者从抗PD-1/PD-L1免疫治疗中获益更为显著。

在本研究中，研究团队通过分析发现ASCL2在结肠癌组织中异常高表达，相比于其他类型实体瘤，其表达水平具有显著特异性。在结肠癌MSI/MSS亚型表达分析中发现，相比于MSI型结肠癌，ASCL2在免疫治疗效果较差的MSS亚型中表达量更高。进一步通过分析结肠癌转录组数据发现，ASCL2具有调节肿瘤免疫微环境的功能，异常高表达的ASCL2可以抑制CD4+T cell/CD8+T cell的浸润水平，并以此来影响免疫治疗疗效。为了深入研究ASCL2对结肠癌免疫治疗的影响机制，研究团队对MSS及MSI亚型结肠癌的单细胞测序数据进行分析，结果发现DUSP4是既与结肠癌微卫星不稳定状态相关，又特异性地在CD4+T cell/CD8+T cell免疫细胞上高度富集的关键基因。

DUSP4的表达水平与结肠癌MSI评分显著正相关；异常高表达的DUSP4可以显著促进结肠癌免疫细胞的浸润水平。此外，研究团队发现ASCL2与DUSP4存在多个特异性结合位点，结合实验证实ASCL2可以显著抑制DUSP4的蛋白表达水平。不仅如此，二者在WNT/beta-catenin通路均高度富集且调控趋势相反。因此，研究团队提出ASCL2可以通过特异性抑制DUSP4的表达，进而抑制结肠癌组织免疫细胞浸润程度，与此同时，WNT/beta-catenin信号通路也被激活，进而抑制免疫治疗药物的抗肿瘤效应。上述研究结果为我们深入理解结肠癌免疫治疗药物敏感性的潜在机制提供了新的证据。

本研究第一作者：吴磊，临床肿瘤学博士，毕业于中国医科大学，于2021年08月入职专科转化研究中心从事博士后工作，主要研究方向为肿瘤免疫治疗药物敏感性及耐药的机制研究。

无套输出18岁学妹专科转化研究中心于2021年5月正式投入使用，由全职博士、博士后硕士共同组成了一支21名专职科研人员队伍。专科转化研究中心拥有完整的实验技术平台，设立了分子生物学平台、细胞培养室、组织病理学平台、生物样本库、小动物影像学平台等。目前已购置并投入使用的大型科研设备有：9.4T布鲁克小动物核磁共振、小动物CT、透射电镜、活细胞与高内涵成像系统、高分辨激光共聚焦、高分辨质谱仪等大型仪器设备。专科转化研究中心以“对接基础研究与临床实践，促进基础研究的临床应用”为宗旨，瞄准医学发展的前沿领域，以影响国计民生的重大疾病即心血管病和恶性肿瘤的诊断技术和新药开发为主要方向，组织多学科的协作攻关，以现代科学研究手段，积极寻找开启突破之门的密匙。